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sábado, 16 de febrero de 2013

Neurobiología del TDAH

En 2008 Avis R. Brennan y Amy F. T. Arnsten publicaron una revisión acerca de los mecanismos neuronales y neurobiológicos que subyacen al trastorno por déficit de atención con hiperactividad. La corteza prefrontal, el cerebelo y el estriado sobresalen como estructuras neuroanatómicas de especial importancia. De igual forma, los efectos de la dopamina y la norepinefrina determinan gran parte de las expresiones del comportamiento. Examinemos un poco más de cerca las ideas que presentan Brennan y Arnsten.

Introducción
El rasgo principal del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) es una alteración de la inhibición comportamental, un incremento en la actividad motora e inatención.

Los estudios de imágenes de TDAH indican diferencias volumétricas en la corteza prefrontal, cerebelo y, posiblemente, en el estriado [núcleos de la base más núcleo Accumbens].

Cortezas de asociación
Corteza temporal inferior. Está especializada en el procesamiento de rasgos visuales, determinando el "qué" de las cosas, basándose en el color y forma de las mismas. Dicho procesamiento puede ser disminuido o potenciado, dependiendo de las condiciones sensoriales y las órdenes internas que se reciben de regiones tales como la corteza prefrontal (CPF) o el área de asociación parietal. 

La actividad neuronal de la corteza temporal inferior se incrementa con estímulos llamativos o novedosos, aunque la experiencia repetida con un mismo estímulo visual da paso a una disminución en la tasa de disparo neuronal.

Corteza de asociación parietal posterior. Está especializada en el análisis del movimiento y las relaciones espaciales, en el análisis de la cantidad y la construcción de mapas espaciales y en la orientación de la atención en el tiempo y el espacio. Esta corteza es crítica para la atención consciente ("prestar atención").

Corteza prefrontal. Se encarga de controlar, coordinar y ejecutar los procesos cognitivos y emocionales, los cuales permiten la regulación de impulsos, el lenguaje, la atención, la toma de decisiones y la corrección de errores. 

La CPF soporta la memoria de trabajo, guía las respuestas explícitas (movimientos), las respuestas encubiertas (atención) e inhibe las respuestas inapropiadas. Específicamente, la CPF ventro-medial realiza las mismas funciones, pero en el campo afectivo. Por su parte, la CPF dorso-lateral es particularmente sensible a las catecolaminas dopamina (DA) y norepinefrina (NE).

Los pacientes con TDAH generalmente tienen un volumen de CPF más pequeño, particularmente en el lado derecho. Los pacientes con lesiones de la CPF, así como los pacientes con TDAH, se distraen fácilmente, tienen baja concentración y organización, son más susceptibles a la interferencia proactiva y pueden ser impulsivos y tener dificultades en controlar comportamientos explícitos, especialmente cuando las lesiones son en el hemisferio derecho.

Los déficit en la atención dividida y localizada han sido asociados con lesiones en la CPF superior izquierda.

Proyecciones corticales a los ganglios basales y cerebelo
Las cortezas de asociación, además, envían proyecciones hacia ganglios basales y cerebelo en una serie de circuitos paralelos y cerrados. Por ejemplo, la CPF y la corteza parietal de asociación proyectan hacia el cerebelo a través de los núcleos pontinos [de la protuberancia], y el cerebelo, a su vez, proyecta a las cortezas de asociación a través de las proyecciones dentadas al tálamo.

Si los ganglios basales o el cerebelo influyen en la cognición de manera similar a como influyen en el movimiento, los ganglios basales podrían ser importantes para la planeación, selección, iniciación y ejecución de pensamientos, mientras que el cerebelo puede servir como un "giroscopio biológico", corrigiendo las funciones cognitivas en una escala de tiempo más rápida.

Modulación de los circuitos
Como la CPF es esencial para la regulación de la atención, afirman Brennan y Arnsten, la acción de las catecolaminas [DA o NE] en dicha corteza son fundamentales para la atención focalizada y organizada.

Como lo afirman los autores, muchos sistemas de arousal proyectan al manto cortical; por ejemplo, los sistemas ascendentes monoaminérgicos, las neuronas del prosencéfalo basal y las más recientemente descubiertas orexinas [ver Entrada del 4 de febrero de 2013 para información más amplia].

Brennan y Arnsten afirman que Brozoski et al. mostraron que la disminución de las catecolaminas en la CPF era igual de destructivo que la ablación misma del tejido. Sin embargo, agregan los autores, tanto la DA como la NE muestran un patrón de "u" invertida [Ver Fig. debajo] en la influencia sobre las funciones cognitivas de la CPF, donde o muy poca o demasiada altera el funcionamiento de la CPF. Los patrones de liberación de catecolaminas, además, están relacionados directamente con el estado de arousal y las condiciones ambientales.

Fig. Funcionamiento de la corteza prefrontal en función de los niveles de norepinefrina o dopamina 

Norepinefrina. La NE actúa en tres familias generales de adrenoceptores [receptor adrenérgico, la NE también se conoce como noradrenalina]: Alfa-1, Alfa-2, Beta-(1, 2, 3). Durante el estrés se liberan altos niveles de NE y la alteración del funcionamiento de la CPF bajo estrés se da a través de los receptores Alfa-1.

Adicionalmente, la NE mejora tanto las medidas comportamentales como celulares de memoria de trabajo a través de sus acciones en los receptores Alfa-2A en las espinas dendríticas de la CPF. 

Una medida celular de memoria de trabajo e inhibición comportamental (funciones de la CPF) es el disparo celular relacionado con la demora. La estimulación del receptor Alfa-2A incrementa la tasa de disparo relacionado con la demora y su bloqueo (con la sustancia yohimbina, por ejemplo) la reduce.

Dopamina. Existen dos familias de receptores de DA: la D1 (que incluye D1 y D5) y la D2 (que incluye D2, D3 y D4). Con respecto a las acciones de la familia de receptores D1, estudios in vivo de desempeño cognitivo y disparo neuronal han mostrado que la estimulación de los receptores D1 en la CPF produce una influencia dosis-respuesta con un patrón de "u" invertida en los procesos de memoria de trabajo y regulación de la atención en la CPF.

Por otro lado, la estimulación excesiva de los receptores D2 afecta las habilidades de memoria de trabajo. 

En cuanto a los receptores D4, estos están concentrados en las interneuronas gabaérgicas y parecen inhibir la transmisión de GABA. De hecho, las acciones reducidas del receptor D4 originan transmisión excesiva de GABA y supresión del disparo celular piramidal [o sea, originan supresión de la supresión en la CPF]. La medicación estimulante incrementa la estimulación endógena de DA (y NE) sobre los receptores D4, normalizando así la inhibición gabaérgica.

Brennan y Arnsten explican que el TDAH está asociado con la incidencia incrementada de un polimorfismo (de 7 repeticiones) del gen que codifica el receptor D4 de DA, lo cual reduce la eficacia de dicho receptor. Entonces, la fisiología básica en los animales, añaden los autores, sugeriría que en los sujetos con este polimorfismo los receptores D4 no ejercerían una inhibición suficiente de GABA y, en consecuencia, no habría suficiente disparo celular piramidal en la CPF.

La CPF parece desarrollarse, entonces, bajo condiciones de liberación moderada de catecolaminas, a saber, cuando la estimulación de receptores Alfa-2A de NE incrementa la "señal" y cuando la estimulación óptima del receptor D1 de DA disminuye el "ruido". Tales "necesidades neuroquímicas" son opuestas a aquellas de la corteza sensorial y de estructuras subcorticales como la amígdala. Particularmente en la CPF, las catecolaminas podrían actuar como un interruptor químico, encendiendo la CPF durante la vigila normal y apagándola durante la somnolencia o el estrés.

En síntesis, el TDAH está asociado con alteraciones en los genes implicados en la transmisión de catecolaminas.

Tratamientos farmacológicos
Todos los medicamentos para el tratamiento de TDAH pueden potenciar la transmisión de catecolaminas. Las drogas tales como las anfetaminas o el Metilfenidato actúan potenciando la liberación o inhibición de la recaptación tanto de DA como de NE.

Aunque el Metilfenidato es con frecuencia (falsamente) referido como una droga selectiva de la DA, la NE se incrementa más que la DA en la CPF. La Atomoxetina, por su parte, incrementa tanto la DA como la NE en la CPF.

Por lo tanto, concluyen Brennan y Arnsten, es probable que tanto las acciones de la DA como de la NE contribuyan a los efectos terapéuticos de los estimulantes en pacientes con TDAH.

Factores ambientales que pueden mimetizar los efectos del TDAH
La regulación de la atención y el comportamiento por parte de la CPF requiere un entorno óptimo de catecolaminas. En consecuencia, la fatiga (insuficientes catecolaminas) o el estrés (exceso de catecolaminas) pueden producir cambios en la atención y la regulación comportamental que se parecen a los síntomas del TDAH (que se debe a alteraciones genéticas).

Brennan, A.R. and Arnsten, A.F.T. (2008). Neuronal Mechanisms Underlying Attention Deficit Hyperactivity Disorder: The Influence of Arousal on Prefrontal Cortical Function. Annals of the New York Academy of Sciences, 1129, pp. 236-245.


Comentario
Bueno, esta fue la presentación del artículo de hoy. En síntesis, el mensaje de Brennan y Arnsten es que detrás de la sintomatología del TDAH puede encontrarse una "falla neurobiológica" (debido a una "particularidad" genética: un polimorfismo) tanto en la dopamina como en la norepinefrina. Específicamente, el pobre "funcionamiento" de los receptores (D4) de la dopamina aumentaría la transmisión de GABA (inhibición), el cual, a su vez, bloquearía el disparo de las neuronas piramidales en la corteza prefrontal, afectando su función de soporte de las funciones de inhibición comportamental, memoria de trabajo, atención y control en general. Adicionalmente, debido a las conexiones de la CPF con los ganglios basales y el cerebelo, otras funciones podrían verse también afectadas. Cambiando de tema:

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