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lunes, 18 de marzo de 2013

El papel del hipotálamo en la regulación de los ritmos circadianos y el sueño

En 2005 Clifford B. Saper, Thomas E. Scammell y Jun Lu publicaron un artículo sobre la regulación hipotalámica del sueño y de los ritmos circadianos. El resumen del trabajo de estos autores complementa un poco -pero lleva más allá- lo que habíamos aprendido hace algunos días sobre neurobiología del sueño. Por cuestiones de tiempo tengo que dividir en dos partes el resumen de este trabajo. Bueno, claro que eso también nos ayuda a "digerirlo" mejor. Veamos la primera parte.

Introducción
La inhibición mutua entre los circuitos que producen arousal (o activación) -y sueño- resulta en las propiedades de cambio que definen estados discretos de sueño y despertar, con transiciones agudas entre ellos. En esta revisión, Saper et al. exploran cómo este cambio es estabilizado por las neuronas de orexina del hipotálamo lateral (área hipotalámica lateral: AHL) y por qué la pérdida de estas neuronas resulta en la narcolepsia.

Adicionalmente, Saper et al. exploran cómo impulsos básicos afectan este sistema, incluyendo la necesidad homeostática de dormir (que se acumula en función de la prolongación de la vigilia), el impulso circadiano (que moldea los ciclos diarios de sueño-vigilia) y las influencias alostáticas [externas] (que adaptan el sueño y la vigilia a los eventos comportamentales externos).

El sistema reticular ascendente promueve la vigilia
El "sistema activador reticular ascendente" (SARA) tiene dos ramas principales:

1- Una vía ascendente al tálamo que activa las neuronas talámicas de relevo que son cruciales para la transmisión de información a la corteza cerebral. Es la fuente de mayor aferencia del tallo cerebral superior a los núcleos talámicos de relevo, así como al núcleo reticular del tálamo. El mecanismo (de entrada) que puede bloquear la transmisión entre el tálamo y la corteza cerebral se da a través de los núcleos tegmentales laterodorsales y pedúnculo-pontinos productores de acetilcolina.

2- Una rama que activa las neuronas en el área hipotalámica lateral [orexina] y el prosencéfalo basal y a través de toda la corteza cerebral. Esta vía se origina en las neuronas monoaminérgicas [comportamientos de vigilia] del tronco encefálico superior y el hipotálamo caudal, incluyendo el locus coeruleus (noradrenérgico), los núcleos dorsales y medianos del Rafé (serotoninérgicos), la sustancia gris periacueductal ventral (dopaminérgica) y las neuronas tuberomamilares (histaminérgicas).

La entrada (o input) de SARA a la corteza cerebral se aumenta por las neuronas peptidérgicas hipotalámicas laterales (que contienen melanina u orexina/hipocretina) y por las neuronas del prosencéfalo basal (que contienen acetilcolina o GABA).

Lesiones a lo largo de esta vía, particularmente en el AHL y en el mesencéfalo rostral, producen las formas más profundas y duraderas de somnolencia, o incluso coma.

El núcleo pre-óptico ventrolateral del hipotálamo promueve el sueño
Los pacientes de Von Economo también presentaban insomnio. Estos pacientes tenían lesiones que implicaban a los ganglios basales y al adyacente hipotálamo anterior. Experimentos posteriores en animales identificaron un sitio en el hipotálamo que involucraba al área pre-óptica lateral, en donde las lesiones causaban un insomnio similar.

El núcleo pre-óptico ventrolateral (POVL) del hipotálamo envía eferencias (inhibitorias) a todos los grupos celulares mayores en el hipotálamo y en el tallo cerebral que participan en el arousal (o activación). Las neuronas del núcleo POVL están activas primariamente durante el sueño y contienen los neurotransmisores inhibitorios Galanina y GABA.

El POVL inerva fuertemente las neuronas histaminérgicas, las cuales están estrechamente ligadas a las transiciones entre arousal y sueño no MOR. El POVL también recibe aferencias desde cada uno de los sistemas monoaminérgicos; tanto la noradrenalina (NA) como la serotonina (5-HT; [¡esta no es una monoamina!]) inhiben a las neuronas del POVL. En síntesis, el núcleo POVL puede ser inhibido por los mismos sistemas de arousal que él mismo inhibe durante el sueño.

El interruptor de flip-flop
Un circuito que contiene elementos mutuamente inhibitorios establece un bucle auto-reforzador, en donde la actividad en uno de los lados competidores apaga los inputs inhibitorios del otro lado y, por lo tanto, desinhibe su propia acción para producir estados discretos con transiciones agudas.

Los circuitos de flip-flop [que podemos pensar (en analogía) como un sube y baja] tienden a evitar los estados de transición, ya que cuando cualquier lado comienza a superar al otro, el interruptor hace "bajar" [la tabla del sube y baja] hacia el otro lado.

Los "interruptores" que controlan el sube y baja también pueden generar transiciones con poco aviso. Cuando una pequeña perturbación le da una ventaja repentina a un lado, el interruptor puede "apagar" el estado alterno de manera relativamente abrupta.

Los modelos matemáticos, explican Saper et al., muestran que cuando cualquier lado de un circuito neural flip-flop se "debilita", las fuerzas homeostáticas ocasionan que el "interruptor" [el punto medio de la tabla de sube y baja] se mueva cada vez más cerca de su punto de transición entre ambos estados. Como resultado, hay un incremento en las transiciones. Esto es precisamente lo que se ve en animales con lesiones del núcleo POVL.

(Continúa en la entrada de mañana)

2 comentarios:

  1. Este artículo me parece muy bien escrito, empezando por el hecho de que nos introduzcas a este tema tan interesante con tus propias palabras, además de mencionar a los autores correctamente, y tomar referencias de varios lugares. Excelente aportación ¡Gracias!

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