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martes, 19 de marzo de 2013

El papel del hipotálamo en la regulación de los ritmos circadianos y el sueño: segunda parte

Continúa de la entrada del 18 de marzo de 2013.
 
El interruptor de flip-flop
Durante la vigilia: los núcleos monoaminérgicos inhiben al núcleo POVL, de esa manera liberando su propia inhibición proveniente de las células monoaminérgicas, de orexina, las del área pedúnculo-pontina y del tegmento laterodorsal. Debido a que las neuronas del núcleo POVL no tienen receptores de orexina, las neuronas de orexina sirven primariamente para reforzar el tono monoaminérgico, en vez de directamente inhibir al núcleo POVL por su propia cuenta.

Durante el sueño: el disparo de las neuronas del núcleo POVL inhibe a los grupos celulares monoaminérgicos (que lo inhiben), de esa manera liberando su propia inhibición.

La inhibición mutua directa entre el núcleo POVL y los grupos celulares monoaminérgicos forma un interruptor clásico de corriente flip-flop, lo cual produce transiciones directas, aunque relativamente inestables, en los estados. La adición de la neuronas de orexina estabilizaría al interruptor [de tal manera que si estas neuronas disparan más, favorecerían a las células monoaminérgicas y si disparan menos, al núcleo pre-óptico].

Las neuronas de orexina/hipocretina y la estabilización de los estados
Los pacientes con narcolepsia generalmente tienen ataques de somnolencia irresistible, así como episodios de cataplexia, durante los cuales impresiones emocionales les causarían la pérdida del tono muscular y el colapso al piso.

En 1998 dos grupos de investigadores simultáneamente descubrieron un par de neuropéptidos relacionados de manera cercana, llamados orexinas (por uno) e hipocretinas (por el otro), los cuales son producidos exclusivamente por un grupo de neuronas de la mitad posterior del AHL (área hipotalámica lateral o hipotálamo lateral).

Las personas que sufren de narcolepsia con cataplexia tienen pocas neuronas de orexina en el AHL y muestran bajos niveles de orexina en el líquido cefalorraquídeo. La causa podría ser una condición autoinmune o neurodegenerativa, pero aún no se conoce con certeza.

La neuronas de orexina están principalmente activas durante la vigilia y, especialmente, durante la actividad motora, cuando los animales exploran activamente el entorno.

Hay proyecciones mutuas entre las neuronas del núcleo POVL y las neuronas de orexina, pero las del núcleo POVL no expresan receptores de orexina --> Las neuronas de orexina refuerzan los sistemas de arousal, pero probablemente no inhiben directamente al núcleo POVL. Esta relación asimétrica podría ayudar a estabilizar el interruptor del circuito, como un "dedo" en el interruptor que podría prevenir transiciones indeseadas al sueño [ver nuevamente más arriba párrafo donde está resaltado "inhibición mutua directa" y ver Figura 4 del artículo original].

Regulación homeostática del sueño
La privación del sueño es seguida por una recuperación extra que es proporcional a la pérdida del sueño.

Un modelo bastante influyente de la regulación del sueño fue el de Borbély y colegas, el cual incluye tanto las fuerzas homeostáticas como las circadianas para el sueño. La influencia homeostática parece ser debida a alguna sustancia o estructura que acumula la "necesidad de dormir" durante la vigilia prolongada y descarga esta necesidad homeostática durante el sueñoEl sueño MOR y no-MOR probablemente tienen mecanismos homeostáticos separados y, después de un período de privación de sueño, el sueño no-MOR generalmente se compensa primero.

La neuronas del núcleo POVL no "acumulan" la necesidad de dormir. Están bajo la influencia, pero distinta, de los factores homeostáticos que reflejan la necesidad de sueño. La adenosina ha sido propuesta como un acumulador homeostático de la necesidad de dormir.

Regulación circadiana del sueño
Estudios en humanos en un protocolo de asincronía forzada, donde los sujetos han experimentado un "día" de 28 horas sin ninguna clave de tiempo en el exterior, han confirmado un fuerte ritmo circadiano de 24 horas en el impulso a dormir.

El núcleo supraquiasmático (NSQ; del hipotálamo) es el "reloj maestro" del cerebro. Las neuronas del NSQ disparan en un ciclo de 24 horas que es dirigido por un bucle transcripcional-translacional. La pérdida del NSQ elimina los ritmos circadianos de un amplio rango de comportamientos.

Bajo circunstancias normales, el NSQ se "reinicia" cada día gracias a la información que recibe de luz desde la retina durante el día y a través de la secreción de melatonina desde la glándula pineal durante el ciclo de oscuridad. La señal de luz es recibida desde un conjunto especializado de células ganglionares retinales que contienen el fotopigmento melanopsina. Estas señales de tiempo mantienen el "reloj" (NSQ) en sincronía con el ciclo externo de día-noche.

El conjunto de la información que sale del NSQ se dirige hacia la zona subparaventricular (ZSP) adyacente y al hipotálamo dorsomedial (HDM). Las lesiones celulares específicas de la ZSP interrumpen los ciclos circadianos de sueño y vigilia, así como la actividad locomotoraLas lesiones dorsales de la ZSP alteran severamente los ritmos circadianos de la temperatura corporal. La ZSP, además, tiene un blanco más importante: el HDM, el cual también proyecta hacia el núcleo POVL y de neuronas de orexina.

Las lesiones celulares específicas del HDM también disminuyen profundamente los ritmos circadianos de sueño y vigilia, así como la actividad locomotora, la secreción corticosteroidea y la alimentación. El HDM contiene muchas más neuronas activas durante la vigilia que durante el sueño. Por su parte, el NSQ está siempre activo durante el ciclo de luz y el núcleo POVL siempre está activo durante el ciclo de sueño.

El HDM parece integrar la información del reloj desde el NSQ y la ZSP con la alimentación, la temperatura, y con otras claves sociales, dando a los animales la flexibilidad de adaptar al ambiente sus ciclos comportamentales y fisiológicos.

Regulación alostática del sueño
McEwen y Stellar, en 1993 propusieron el impulso "alostático" de las situaciones: "en vez de manifestar constancia, los sistemas fisiológicos dentro del cuerpo fluctúan para cumplir las demandas de las fuerzas externas". Existen claramente claves del sistema sensorial visceral y de los sistemas de la regulación de la alimentación hacia los sistemas de arousal. Por ejemplo, la información visceral relevada a través del núcleo del tracto solitario, tal como la concerniente al estiramiento gástrico (por la comida), tiene una influencia sincronizada inductora del sueño, mientras que la ausencia de suficiente comida causa una influencia activadora.

Referencia:
Saper, C.B, Scammell, T.E., Lu, J. (2005). Hypothalamic regulation of sleep and circadian rhythms. Nature, 437. pp. 1257-1263.

Comentario
Bueno, esta fue la presentación -que estaba pendiente- del artículo que comenzó antes de ayer (siento muchísimo la demora, pero esta semana no ha sido fácil...¡y aún falta!), aunque le puse a esta entrada la fecha de ayer, para mantener la continuidad en las fechas.

Este importante artículo, que complementa el de España y Scammell sobre neurobiología del sueño (ver por ejemplo aquí y aquí) y que tiene casi 900 citaciones desde su publicación en 2005, resalta el papel de distintos núcleos del hipotálamo en la regulación de los ciclos de sueño y vigilia. 

A pesar de ser una sola estructura, el hipotálamo funciona de manera especializada en sus diferentes grupos celulares que conforman cada núcleo. Por ejemplo (yendo de posterior hacia anterior, siguiendo las manecillas del reloj; ver figura para mayor claridad): 

--> El núcleo lateral (AHL) contiene las neuronas que producen orexina y tiene un papel específico en la vigilia y, especialmente, en la actividad motora de exploración; además, este núcleo "favorece" a las neuronas monoaminérgicas, las cuales son responsables de la vigilia.
--> El núcleo dorsomedial está fuertemente implicado en la vigilia, la actividad locomotora, la secreción de corticosteroides [hormonas del estrés] y alimentación.
--> El núcleo subparaventricular participa en los ritmos circadianos del sueño y la vigilia y de la temperatura corporal y en la actividad locomotora.
--> El núcleo pre-óptico tiene un papel fundamental en el sueño, a pesar de que no es éste el que acumula la necesidad de sueño (o influencia homeostática); las lesiones en él causan insomnio. 
--> El núcleo supraquiasmático [o supra-óptico en la figura] es el reloj maestro, el que determina los ritmos circadianos de muchos comportamientos.

Básicamente, el mensaje principal es que la regulación del sueño y la vigilia se da por una inhibición mutua: en la vigilia las neuronas monoaminérgicas inhiben al núcleo POVL que las está inhibiendo (o sea, inhiben la inhibición proveniente de ese núcleo) y además, son "ayudadas" por las neuronas de orexina para "bajar la tabla del sube y baja" de nuestro ejemplo, hacia su lado. En el sueño, el POVL inhibe la inhibición proveniente de los grupos monoaminérgicos, pero también aquella proveniente de las neuronas de orexina para impedir que estas "le ayuden" a dichos grupos. Las neuronas orexinas son tan importantes, que si son escasas o fallan (como en la narcolepsia), no podrán favorecer a las monoaminérgicas y entonces fácilmente la persona pasará de la vigilia al sueño (porque "el peso" sobre la vigilia no es suficiente para contrarrestar el del sueño).

En cuanto a la regulación homeostática, la adenosina parece ser la sustancia que acumula la necesidad de dormir. Por otra parte, en cuando a la regulación circadiana, gracias a la luz (en el día) y a la melatonina (en la noche), el núcleo supraquiasmático envía señales a la zona paraventricular y al hipotálamo dorsomedial quienes "controlan" los ritmos circadianos de muchos comportamientos. El hipotálamo dorsomedial, a su vez, le dice al núcleo pre-óptico (sueño) o al hipotálamo lateral (orexinas: vigilia) si activarse o no. Finalmente, en cuanto a la influencia alostática (o externa), la información de claves ambientales puede facilitar el sueño o la vigilia.

¡Bastante complejo el hipotálamo! ¿Verdad? Bueno, espero hayan quedado claras las ideas de este importante artículo. Tanta complejidad sólo reafirma la importancia evolutiva del sueño en la vida de un organismo. Por eso...¡a dormir!

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