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sábado, 16 de marzo de 2013

La paradoja del envejecimiento

En 2005 Thomas Kirkwood publicó una revisión acerca del envejecimiento, tomando como base consideraciones evolutivas y tratando de esbozar en dónde se encuentra la paradoja de la ciencia del envejecimiento. El autor también intenta argumentar en contra de la idea de que el envejecimiento es algo que viene genéticamente programado. ¿Un propósito en sí mismo o una falla? ¿Qué piensa Kirkwood? Veamos.

Introducción
El envejecimiento es el aspecto más familiar, pero el menos entendido de la biología humana. Es inherentemente complejo por la manera como se desarrolla, y no se sabe exactamente por qué ocurre, aunque definitivamente hay poca evidencia que sustente la idea de que el envejecimiento esté programadoAun cuando se controle el genotipo y el ambiente en la Nematoda Caenorhabditis elegans, la variación en el fenotipo de envejecimiento y en la duración de la vida es enorme (Herndon et al., 2002; Kirkwood & Finch, 2002). Esto no brinda soporte -o muy difusamente lo hace- a la idea de que el envejecimiento esté programado.

Uno de los fenómenos más ampliamente estudiados en la investigación sobre envejecimiento es el efecto de la restricción dietaria -baja alimentación sin malnutrición- en la extensión de la duración de la vida, p. ej. en ratones de laboratorio y otras especies. Los efectos son sustanciales, resultando hasta en un 50% de incremento en la longevidad del ratón. Sin embargo, aclara Kirkwood, los mecanismos que subyacen la extensión de la vida a través de la restricción dietaria aún son altamente inciertos (Merry, 2002).

¿Por qué ocurre el envejecimiento?
Kirkwood explica que el envejecimiento es comúnmente caracterizado como un deterioro progresivo generalizado de la función, que resulta en una vulnerabilidad aumentada a los desafíos ambientales y en un riesgo creciente de enfermedad y muerte. También está generalmente acompañado por un declive en la fertilidad.

Así entonces, el envejecimiento está asociado con pérdidas mayores de la adaptación darwiniana, relacionadas con la edad, lo cual genera el enigma de por qué no ha sido contrarrestado por la selección natural de manera más efectiva.

¿Está programado el envejecimiento?
Las hipótesis más avanzadas de por qué ocurre el envejecimiento se refieren a que éste beneficia a la especie gracias a la prevención de la superpoblación o a que facilita la evolución gracias al aseguramiento del reemplazo de las generaciones.

Kirkwood dice que es importante repetir brevemente los argumentos de por qué está equivocada la noción de que hay "genes para" el envejecimiento que moldean activamente el estado senescente:

1- De acuerdo con los datos sobre los patrones de mortalidad relacionada con la edad en animales salvajes, en muchas especies los individuos raramente sobreviven a edades donde el deterioro senescente se hace aparente. Para la mayoría de poblaciones naturales, la mortalidad extrínseca es tal, que la muerte ocurre mucho antes de una "edad mayor".
2- La idea es circular, como lo mencionó Weismann (1889): supone que los individuos mayores están gastados, quizás "reproductivamente" exhaustos cuando su mismo propósito (el de la idea) es explicar por qué tal declive relacionado con la edad debería ocurrir.
3-Los beneficios sugeridos del envejecimiento son aquellos que sirven a los intereses de la especie o del grupo. Si el envejecimiento estuviera genéticamente programado, los individuos con mutaciones para vivir más o para la inmortalidad, tendrían mayor ventaja darwiniana y sus mutaciones se extenderían más. Sin embargo, no se ha encontrado soporte para esta idea.

Kirkwood añade que aunque se han encontrado cientos de mutaciones que extienden la longevidad de la C. elegans, aún no se ha encontrado una combinación de mutaciones que, juntas, elimine por completo el envejecimiento.

Genética evolucionista
La caída del número de la población debido a la mortalidad (extrínseca) en la vejez muestra que la selección natural esencialmente se queda sin poder para influir la supervivencia a edades mayores. 

La idea de Medawar (1952) -conocida como la teoría de la "acumulación de mutaciones"- proponía que los alelos de actuación tardía que surgen de las mutaciones de novo en la línea celular germinal podrían, cuando más, ser contrarrestados -pero- sólo levemente por la selección natural, aun si afectan de manera adversa rasgos claves como la reproducción y la supervivencia. Así, en generaciones sucesivas, podrían acumularse dentro del genoma.

Wiliams (1957) postuló la existencia de genes pleiotrópicos, los cuales tienen efectos opuestos en la adaptación a diferentes edades. Por ejemplo, sus efectos serían beneficiosos a edades tempranas, cuando la selección natural es fuerte, pero dañinos a edades mayores, cuando la selección es débil. Esta idea es conocida como la teoría de "pleiotropía antagonista".

Kirkwood concluye que la evidencia para la acumulación de la mutación es tanto limitada como controversial (Shaw et al., 1999), mientras que la evidencia para la pleiotropía antagonista, aunque más fuerte, aún carece de algunos detalles fundamentales.

Fisiología evolucionista
La base fisiológica más probable para las compensaciones ha sido desarrollada más explícitamente dentro de la teoría del "soma desechable" (Kirkwood, 1977). Esta teoría está basada en la pregunta de cómo el organismo debería ubicar o asignar de manera óptima sus recursos metabólicos -principalmente energía- entre el mantenimiento y la reparación de su soma y otras funciones que debe llevar a cabo con el fin de maximizar su adaptación darwiniana. La necesidad para estas compensaciones emerge porque los recursos destinados a una función dejan de estar disponibles para la otra.

La teoría del soma desechable hace predicciones específicas acerca de la biología del envejecimiento:

(1) El envejecimiento resulta de la acumulación de daño celular y molecular no reparado a través de las limitaciones que se desarrollan en las funciones de reparación y mantenimiento somático.
(2) La longevidad es primariamente controlada a través de los genes que regulan los niveles de las funciones de mantenimiento y reparación somáticos.
(3) La inmortalidad de la línea celular germinal puede requerir niveles elevados de mantenimiento y reparación en las células germinales en comparación con las células somáticas.
(4) Los mecanismos de envejecimiento celular y molecular son inherentemente estocásticos (o sea, fuertemente influenciados por el azar).
(5) Es probable que hayan múltiples formas de daño que contribuyan al envejecimiento, las cuales son reguladas por una compleja red de funciones de mantenimiento y reparación.
(6) La asignación de recursos al mantenimiento y la reparación puede necesitar ser plástica para responder a las variaciones en las circunstancias del individuo durante su ciclo vital.

¿Cómo se origina el envejecimiento?
Mecanismos moleculares de envejecimiento: Varios de los mecanismos más importantes implican daño a las macromoléculas.
  • Teoría de la mutación somática --> Incrementos relacionados con la edad en la mutación somática y otras formas de daño al ADN, lo que sugiere que la capacidad para la reparación del ADN es un determinante importante de la tasa de envejecimiento en el nivel celular y molecular.
  • Teoría de pérdida del telómero --> Un declive con la edad en la capacidad de división celular que parece estar ligado al hecho de que los telómeros, los cuales protegen los extremos de los cromosomas, se hacen progresivamente más cortos a medida que las células se dividen (Kim et al., 2002), debido a la ausencia de la enzima telomerasa. Algunos han sugerido que al dividirse las células somáticas, los telómeros actúan como "contadores intrínsecos de división", quizás para protegernos contra la división celular descontrolada -como pasa en el cáncer- pero a su vez causando envejecimiento (como el precio que hay que pagar por esa protección).
  • Teoría mitocondrial --> Acumulación, con la edad, de mutaciones del ADN mitocondrial. Las células en las cuales la mutación de este ADN alcanza un alto nivel muy probablemente sufren de una producción alterada de ATP, resultando en un declive en la bioenergía del tejido.
  • Teoría de proteínas alteradas y teoría de acumulación de los residuos --> Reemplazo de proteínas, esencial para preservar la función celular a través de la remoción de proteínas que están dañadas o son redundantes. El deterioro relacionado con la edad del reemplazo de proteínas está indicado por la acumulación en el tiempo de las proteínas dañadas. Con el envejecimiento, hay evidencia de un declive funcional en las actividades tanto de proteosomas (los cuales reconocen y selectivamente degradan las proteínas dañadas y ubiquitinadas) como de chaperonas (las cuales ayudan a aislar y, si es posible, a desnaturalizar proteínas).

Kirkwood señala que, en suma, el entendimiento teórico actual sugiere que a medida que las células envejecen tienden a acumular daño. La tasa a la cual surge el daño estaría dictada por inversiones energéticas -genéticamente determinadas- en el mantenimiento y la reparación celular: Los organismos con larga vida harían mayores inversiones en el mantenimiento y la reparación celular -que los organismos de corta vida- lo que resultaría en una acumulación más lenta del daño.

Según Kirkwood, entonces, la explicación evolutiva del envejecimiento está en el principio de que la selección natural ha buscado optimizar la ubicación/asignación de recursos metabólicos a través de procesos centrales tales como el crecimiento, la reproducción y el mantenimiento. Sobre escalas de tiempo evolutivas estas asignaciones pueden responder a las presiones de la selección natural.

La restricción dietaria se observa que causa un enlentecimiento del envejecimiento y una extensión de la vida en muchas especies (Merry, 2002). Una hipótesis de por qué ocurre esto es que los animales han desarrollado una respuesta a fluctuaciones temporales en la disponibilidad de recursos, en la cual la energía es desviada desde la reproducción hacia el mantenimiento, en los períodos de reducción de comida, de esa manera potenciando la supervivencia y reteniendo el potencial reproductor hasta cuando las condiciones mejoran.

Conclusiones
Según Kirkwood, los argumentos en contra de la existencia de un "programa o plan para el envejecimiento" son convincentes. Lejos de estar programados para morir, los organismos están preparados para la supervivencia. Sin embargo, mantener el soma "andando" requiere un esfuerzo constante y esto, a largo plazo, no está garantizado. Entonces, el programa para la supervivencia finalmente falla y esto es lo que resulta en el envejecimiento.

Parte de la atracción de la pleiotropía antagonista puede ser la forma en la que sugiere que el envejecimiento pasa por un propósito: El propósito no es el envejecimiento per se, sino el beneficio temprano por el cual el gen pleiotrópico es seleccionado.

En síntesis, concluye Kirkwood, la paradoja central de la ciencia del envejecimiento es entender un proceso que ocurre de manera universal dentro de nuestra propia especie pero que va en dirección opuesta a la fuerza subyacente que dirige a los sistemas vivientes; pues el poder de la selección natural es soportar y sostener la vida. El envejecimiento es, entonces, la falla de los sistemas vivientes para continuar. Tales sistemas, como regla, no se rinden fácilmente ante la lucha...y por eso, "prefieren" envejecer.

Referencia:
Kirkwood, T.B.L. (2005). Understanding the Odd Science of Aging. Cell, 120 (4). pp. 437-447.


Comentario
Bueno, esta fue la presentación del artículo de hoy. Sí, un poco -bastante- complicado, ya que involucraba mucha biología y algunos de nosotros no tenemos una fuerte preparación en esta área. El caso es que me pareció importante compartirlo acá, ya que quienes estén interesados en estudiar el envejecimiento o las patologías del envejecimiento tal vez quieran saber un poco más acerca del gran enigma de por qué o para qué envejecemos. Kirkwood nos sugiere en este artículo que envejecemos por una falla -de los sistemas vivientes en general- para mantener el gasto (mantenimiento y reparación) celular y que envejecemos para no morir. Esto último suena un poco irrisorio pero, a mi entender, es lo que él explica como la consecuencia de mantener firme el programa de la selección natural: la supervivencia, aun por encima del paso del tiempo.

Este importante artículo de Kirkwood, con -la "medio 'bobadita'" de- casi 600 citaciones desde su publicación, nos muestra las distintas explicaciones a por qué y a cómo envejecemos. Básicamente, aún no tenemos una respuesta certera pero, al menos, contamos con herramientas teóricas y metodológicas para sustentar la investigación del envejecimiento sobre la cognición.

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