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domingo, 7 de abril de 2013

¿Afecta a la cognición la medicación antiepiléptica?

En 2001 Patrick Kwan y Martin J. Brodie publicaron una importante revisión acerca de los efectos neuropsicológicos de la epilepsia y de la medicación antiepiléptica. Veamos de manera general de qué se trata.

Introducción
Comienzan Kwan y Brodie estableciendo que las personas con epilepsia han sido reconocidas desde hace tiempo por tener mayor disfunción cognitiva y comportamental que la población general.

Las alteraciones cognitivas y comportamentales en la epilepsia son consecuencia de un rango de influencias multifacéticas y superpuestas incluyendo las neuropatologías subyacentes, las descargas neuronales (ictales [durante las crisis] e inter-ictales [entre crisis]), los antiepilépticos, y otros aspectos psicosociales tales como las actitudes de la gente hacia el paciente o la baja evaluación del paciente mismo de su auto-valía.

Causa y neuropatología
En la epilepsia localizada, se ha sugerido un rango de déficit cognitivos, los cuales se relacionan principalmente con la función fisiológica asumida del sitio anatómico donde se presenta el foco convulsivo. Sin embargo, las diferentes patologías que subyacen al foco epiléptico, incluso en el mismo sitio anatómico, pueden tener diferentes consecuencias cognitivas. Adicionalmente, para una patología dada, la severidad de la alteración cognitiva también puede estar relacionada con la extensión de la lesión.

Descargas neuronales
Los síntomas psicológicos ictales más comunes son el miedo y la ansiedad. El impacto más grande de las convulsiones en la cognición, sin embargo, aclaran Kwan y Brodie, es a través de efectos post-ictales, posiblemente a través de la influencia disruptiva de las descargas neuronales sobre la potenciación a largo plazo implicada en el aprendizaje. Los efectos negativos pueden detectarse por períodos variables después de una convulsión.

Según Kwan y Brodie, distintos estudios muestran que el tipo de convulsión tiene un efecto determinante en el perfil cognitivo del paciente. Por ejemplo, los pacientes con convulsiones generalizadas tienden a desempeñarse peor en tareas que necesitan atención sostenida y a tener habilidades mentales más pobres que aquellos con crisis focales; o, también, las crisis de ausencia causan un daño menor en el funcionamiento cognitivo que las convulsiones tónico-clónicas.

De cualquier manera, entre más temprano en la vida comience la epilepsia, más bajas tienden a ser las habilidades mentales subsecuentes. Este fenómeno podría ser consecuencia de un mayor daño inducido por las crisis (o convulsiones) y del -frecuentemente- bajo logro educativo, así como del tratamiento con antiepilépticos, los cuales tienen efectos cognitivos y comportamentales dañinos. Adicionalmente, explican Kwan y Brodie, la evidencia experimental y clínica sugiere que las convulsiones podrían producir daño neuronal progresivo, lo que resulta en la acumulación de discapacidades neuropsicológicas.

Kwan y Brodie añaden que en cuanto a los cambios comportamentales inter-ictales, aún hay controversia con respecto a si son causa o consecuencia de los ictus epilépticos. Por un lado, en pacientes con epilepsia se encuentra una tasa incrementada de ansiedad generalizada y de trastornos de pánico, sobretodo en aquellos con crisis parciales de origen límbico. Por otro lado, los cambios en el estado de ánimo también pueden manifestarse como síntomas prodrómicos que preceden a las crisis epilépticas.

Las descargas subclínicas o inter-ictales pueden estar asociadas con deterioro de la función cognitiva. Sin embargo, aún no se ha estudiado bien la relación entre la duración de las descargas y la severidad de la alteración cognitiva o entre la lateralidad de las descargas y la naturaleza de la disfunción.

Medicación antiepiléptica
Estudios recientes han mostrado de manera consistente que el tratamiento antiepiléptico puede tener consecuencias cognitivas adversas, aunque el efecto puede ser sutil. No obstante, la asociación entre una droga en particular y el deterioro en funciones específicas no está bien definida, aunque los efectos adversos son especialmente prominentes en pacientes que están recibiendo politerapia.

El fenobarbital parece tener marcados efectos tanto en la esfera cognitiva como en la esfera comportamental. El clonazepam también parece tener efectos cognitivos marcados, pero efectos comportamentales leves.

Entre los antiepilépticos establecidos, el fenobarbital parece tener el mayor potencial de toxicidad cognitiva y comportamental. Por ejemplo, además de efectos cognitivos secundarios, el fenobarbital puede producir un síndrome hiperquinético en niños y está implicado en la agravación de otros trastornos comportamentales al causar hiperactividad, letargia, irritabilidad y depresión.

Por otro lado, la fenitoína puede causar un declive en la concentración, la memoria, la rapidez mental, las funciones visuomotoras y la inteligencia. Aunque los déficit parecen estar relacionados con la dosis, también se han visto con las concentraciones de la droga en el rango terapéutico. Las disfunciones comportamentales sugeridas con la fenitoína incluyen velocidad motora disminuida, ansiedad, agresión, depresión y fatiga.

El ácido valproico parece tener un buen perfil cognitivo y comportamental. Sin embargo, cuando las concentraciones séricas están dentro del rango terapéutico, la droga parece deteriorar la atención, la función visuomotora, la toma de decisiones complejas y la velocidad psicomotora.

Como con otras benzodiacepinas, el clonazepam y el clobazam comúnmente causan deterioro cognitivo y sedación, lo cual lleva a la suspensión de la medicación.

Según Kwan y Brodie, los primeros datos tendían a resaltar los efectos más dañinos de la fenitoína, comparados con la carbamazepina y el ácido valproico. Sin embargo, la mayoría de estudios recientes muestra efectos cognitivos comparables entre las drogas antiepilépticas establecidas. Los pacientes que toman antiepilépticos tienen puntajes psicométricos más bajos que aquellos que permanecen sin tratamiento.

Aun en adultos mayores, quienes son particularmente susceptibles a los efectos cognitivos secundarios inducidos por los medicamentos, se ha notado poca diferencia entre la fenitoína, la carbamacepina y el ácido valproico en dosis terapéuticas. Sin embargo, el ácido valproico parece marginalmente mejor tolerado que la carbamacepina y el fenobarbital. En suma, con la excepción del fenobarbital, todas las drogas establecidas parecen causar efectos cognitivos secundarios relacionados con la dosis.

Evidencia inicial sugiere un perfil cognitivo y comportamental más favorable para drogas más recientes. P. ej.: 
-la lamotrigina parece no tener efectos cognitivos dañinos.
-Con la vigabatrina, la mayoría de estudios aleatorizados, controlados con placebo, generalmente no muestran ningún efecto secundario en la cognición o en el estado de ánimo y, algunos, incluso, reportan una mejoría ligera de la función. Sin embargo, sí se han reportado algunos síntomas comportamentales importantes.
-La gabapentina es una droga generalmente bien tolerada. En adultos jóvenes sanos no causa ningún efecto cognitivo secundario cuando se compara con otros antiepilépticos. Sin embargo, sí han habido algunos reportes de hiperactividad y comportamiento agresivo en niños con dificultades de aprendizaje.
-Con respecto al topiramato, los ensayos controlados han reportado alteración cognitiva que incluye lentitud del pensamiento, somnolencia, fatiga, confusión y pobre concentración.
-La oxcarbazepina no ha mostrado causar cambios importantes en la evaluación de la función cognitiva.

Aspectos psicosociales
Kwan y Brodie recuerdan que la epilepsia ha sido siempre un trastorno poco entendido y, además, estigmatizado. Aunque en las sociedades modernas ya no se piense que la epilepsia sea un producto de una "posesión demoníaca", sí permanecen los prejuicios e ideas equivocadas alrededor de ella. Por eso, los sentimientos de estigmatización que perciben las personas con epilepsia pueden, indudablemente, afectar su desarrollo personal, su auto-estima, su estado de ánimo, su comportamiento o, incluso, sus habilidades cognitivas. De hecho, puntualizan Kwan y Brodie, un estilo de vida restringido en áreas tales como conducción o empleo, la dependencia, el bajo logro académico y la baja tasa de matrimonio, pueden todos contribuir a una espiral que reduce la calidad de vida.

Conclusión
Kwan y Brodie concluyen que la neuropatología subyacente, así como las descargas neuronales sub-clínicas e ictales, pueden tener consecuencias cognitivas y comportamentales adversas. Peor aún, algunos problemas psicosociales pueden acumularse con el tiempo e, incluso, ser irreversibles. Añaden Kwan y Brodie que los estudios acerca de las consecuencias quirúrgicas indican que aun cuando la cirugía es exitosa en eliminar las convulsiones, los pacientes con una larga historia de las mismas, generalmente no obtienen ganancias en cuanto al empleo, el matrimonio o la formación de la familia, sino que continúan siendo dependientes de la familia o del sistema de salud.

Por otro lado, los efectos neuropsicológicos del tratamiento con antiepilépticos debe ser evaluado individualmente en cada paciente, en el contexto de la interrelación de factores. Los medicamentos en sí pueden deteriorar las funciones neuropsicológicas, pero su efecto en el control de las crisis podría, a su vez, mejorar la cognición y el comportamiento. Tal interacción podría explicar la amplia variabilidad inter-individual en cuanto a los efectos cognitivos y comportamentales de un antiepiléptico particular. De ahí que sea esencial considerar y controlar todos los factores contribuyentes cuando se estudie el funcionamiento neuropsicológico en los pacientes con epilepsia.

Referencia:
Kwan, P. & Brodie, M.J. (2001). Neuropsychological effects of epilepsy and anti epileptic drugs. Lancet, 357. pp. 216-222.


Comentario
Bien, esta fue la presentación del artículo de hoy. A pesar de que el artículo "tiene sus años", era importante revisarlo pues ha sido una revisión bastante influyente. Básicamente, uno de sus mensajes principales es que no existe un perfil neuropsicológico único y claro en las personas con epilepsia, aunque sí parecen evidenciarse déficit en comparación con la población sin trastornos neurológicos. Otro de los mensajes importantes, es el de que las descargas neuronales sub-clínicas o post-ictales pueden afectar negativamente el proceso fisiológico de la potenciación a largo plazo, afectando de esa manera la memoria y el aprendizaje. Aún otro, que la medicación antiepiléptica -o anticonvulsiva- puede tener un efecto negativo sobre la cognición. Sin embargo, teniendo en cuenta que la epilepsia en sí causa deterioro cognitivo en distintas esferas -entre muchos otros factores negativos asociados-, el uso de la medicación resulta ser aún más útil y beneficioso al proporcionar el control de la enfermedad y el mejoramiento de los factores negativos asociados a ella.

Por último, pero no menos importante, nos queda pensar en la dificultad o complejidad que implica investigar el curso que siguen las alteraciones neuropsicológicas en la epilepsia. Como nos mostraron Kwan y Brodie, hay que tener en cuenta aspectos relacionados con la etiología de la epilepsia, su localización, su edad de inicio, el tratamiento antiepiléptico recibido y su duración, así como los factores psicosociales asociados al caso particular (en especial aquellos relacionados con las expectativas de logro educativo). Nada especial de la epilepsia, por supuesto. Toda la investigación en neuropsicología clínica conlleva la inspección de todos esos factores. Sin embargo, eso no debe ser motivo para desanimarnos...todo lo contrario, debe llevarnos a ser más creativos e idear otras formas de abordar los mismos problemas.

Ahora sí por último, para responder la pregunta del título: sí, la medicación antiepiléptica afecta a la cognición...pero no más que lo que lo hace la epilepsia en sí, debido a los aspectos fisiológicos, neurológicos y psicosociales asociados a ella. Con la medicación se dan ciertas alteraciones cognitivas, generalmente relacionadas con la dosis, pero, con la epilepsia, las alteraciones pueden llegar a ser irreversibles (y eso sin contar la enorme carga que ya representa para el paciente vivir con la enfermedad).


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