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miércoles, 17 de abril de 2013

Exposición prenatal a la cocaína

¿Tiene algún efecto cognitivo o comportamental la exposición prenatal a la cocaína? A continuación presento una sencilla revisión -de mi autoría- acerca de esta pregunta. Espero les guste o sea de mucha utilidad.

La cocaína
La cocaína es un alcaloide, principalmente usado como droga de “recreación”, que actúa como un agonista de la dopamina (DA) al incrementar sus niveles extracelulares. Además de afectar la transmisión dopaminérgica, la cocaína también afecta la transmisión serotoninérgica (5-HT, serotonina) y noradrenérgica (NA, noradrenalina).

Entre los receptores de la DA, los receptores D2 juegan un papel muy importante en el reforzamiento que produce el consumo de cocaína (Pierce & Kumaresan, 2006). Adicionalmente, el proceso de dependencia fisiológica que la cocaína genera, implica principalmente a los transportadores de la DA (DAT, siglas del inglés Dopamine Transporters), ya que actúa bloqueándolos (Volkow, Fowler, Wang, Swanson, & Telang, 2007).

Por lo tanto, el consumo crónico de cocaína puede llevar a una alteración continua del equilibrio "receptores de DA - DA - DAT", por medio de una regulación hacia el aumento de DAT y una regulación a la baja -o disminución- de los receptores de DA (Carlson, 2005). Dicha alteración es causada por las propiedades lipofílicas e hidrofílicas de la cocaína, las cuales le permiten atravesar la barrera hemato-encefálica. 

La cocaína en el embarazo
El mismo proceso de alteración del equilibrio sucede en al feto cuando una mujer en embarazo consume cocaína, ya que la cocaína atraviesa fácilmente la placenta, alcanza el torrente sanguíneo del feto y, finalmente, su sistema nervioso central (SNC).

Debido a que el SNC del feto se está desarrollando, es probable que la cocaína altere los patrones de conectividad entre regiones dopaminérgicas (como el estriado y la corteza prefrontal), ya que las drogas de abuso, en general, inducen “adaptaciones” a través de alteraciones en la expresión genética, en el remodelamiento de la cromatina o en el número y proyecciones de neuronas en regiones específicas (Lester & Padbury, 2009).

En particular, las “adaptaciones” producidas por la cocaína son debidas a los efectos fisiopatológicos que ésta produce sobre el desarrollo del feto, en el nivel neuroquímico (p. ej., alterando la proliferación celular y de tejidos en la primera mitad de la gestación y el crecimiento cerebral y diferenciación en la segunda mitad), vascular (p. ej., ya que produce vasoconstricción que lleva a la reducción de la llegada de oxígeno y nutrientes al feto) o genético (Lester & Padbury, 2009).

Efectos de la exposición prenatal a la cocaína (EPC)
La exposición prenatal a la cocaína (EPC) podría generar múltiples efectos negativos en distintas esferas del desarrollo en general y en la cognición en particular. Sin embargo, los estudios reportan resultados inconsistentes en cuanto a las asociaciones entre EPC y función cognitiva en niños (Chae & Covington, 2009). Por fortuna, el tan documentado riesgo teratogénico asociado con el uso de sustancias ha incrementado la conciencia sobre la necesidad de entender su impacto en el desarrollo de los niños (Irner, 2011).

Aunque la EPC no parece afectar a la función cognitiva globalmente, sí se ha reportado de manera consistente el déficit de atención como consecuencia de la misma. La evidencia proviene tanto de modelos animales como de estudios en seres humanos (Chae & Covington, 2009). 

Adicionalmente, los estudios con modelos animales con EPC, por ejemplo, han mostrado grados elevados de agresividad durante la adolescencia (Chae & Covington, 2009). De hecho, estos estudios han mostrado que el daño cerebral que produce la EPC en el feto permanece hasta la adolescencia y la adultez y afecta a los circuitos neurales, particularmente de la corteza prefrontal (Chae & Covington, 2009), la cual está ligada con el control cognitivo en la forma de un filtro dinámico continuo, a través de la facilitación e inhibición selectiva de las respuestas neuronales en otras cortezas (Mayes, 2002). El funcionamiento de esta corteza, además, está regulado por sistemas tanto noradrenérgicos como dopaminérgicos (Mayes, 2002).

No obstante, demostrar la hipótesis de que la exposición prenatal a sustancias como la cocaína causa resultados adversos representa un gran reto, ya que los factores de riesgo raramente ocurren aislados en un contexto real (Irner, 2011). La cosa se complica aún más cuando la condición que queremos estudiar necesariamente conlleva otros problemas sociales o emocionales, tales como la pobreza o la pobre nutrición materna, los cuales afectan directamente  al desarrollo fetal (Lester & Padbury, 2009).

Estudios previos han mostrado que la EPC no causa cambios devastadores en la función cognitiva, sino un efecto sutil pero duradero en el desempeño escolar o laboral en adolescentes y adultos jóvenes (Chae & Covington, 2009). Sin embargo, la EPC sí ha mostrado ser un factor de riesgo para problemas de comportamiento agresivo (Sobrian & Holson, 2011), para problemas en el desarrollo neurológico y socio-emocional infantil (Irner, 2011), o para abuso de sustancias debido a un posible endofenotipo fisiológico de reactividad del cortisol (Lester & Padbury, 2009). 

¿Qué dice la evidencia?
Como ya se mencionó, no hay evidencia concluyente de que la EPC cause deterioros cognitivos o comportamentales globales -como se pensó a principios de los ochentas- sino probablemente cambios mínimos. Algunos hallazgos sugieren un perfil de efectos posibles relacionados con la cocaína en la regulación del arousal y la atención y en la reactividad a condiciones estresantes (Mayes, 2002). De hecho, a través de técnicas de resonancia magnética funcional, se ha mostrado alteración debida a la EPC en la relación entre el desempeño cognitivo y el arousal emocional (Li et al., 2009).

Algunas revisiones apuntan al hecho -proveniente de la literatura clínica- de que en humanos, la exposición prenatal o postnatal a alcohol o cocaína está asociada con los bien conocidos “trastornos externalizantes” (p. ej., Sobrian & Holson, 2011). Sin embargo, se ha encontrado que, al menos en el contexto de un estresor social ficticio, los adolescentes con EPC no necesariamente utilizan respuestas de aproximación o agresivas mayores, sino respuestas de escape/evitación (Greenwald et al., 2011).

Otras ideas apuntan a la hipótesis de que en bebés y niños con EPC pueden haber alteraciones duraderas en el equilibrio entre los sistemas dopaminérgicos y noradrenérgicos de arousal, así como alteraciones duraderas en la regulación del cambio neuroquímico, que pueden parecer como deterioros en ciertos aspectos del funcionamiento de la corteza prefrontal, tales como procesos inhibitorios, atención dividida y memoria de trabajo (Mayes, 2002). No obstante, en un estudio reciente no se encontraron diferencias entre adolescentes expuestos prenatalmente a cocaína y controles no expuestos en medidas específicas de control inhibitorio, memoria de trabajo o lenguaje receptivo (Betancourt et al., 2011). 

En otro estudio en el que el enfoque fue también sobre el control inhibitorio, se encontró que en la infancia tardía -entre los 7,5 y los 11,5 años-, la influencia de la exposición a la cocaína en el desarrollo es moderada por el género y por el riesgo médico posnatal temprano (Bridgett & Mayes, 2011). Una posible explicación de los resultados negativos tanto de Betancourt et al. como de Bridgett & Mayes puede ser, hasta cierto punto, la complejidad de las tareas cognitivas utilizadas, lo cual puede llevar a efectos de compensación o sustitución por otras funciones cognitivas que también participen en la tarea.

Por último, en un estudio longitudinal acerca del impacto de la EPC en el desarrollo de lenguaje se encontró una asociación entre la EPC y un decremento estable pero modesto, relacionado con la dosis, en el funcionamiento del lenguaje a lo largo de la adolescencia temprana, pero que no fue clínicamente significativo en el nivel individual (Bandstra et al., 2011).

Conclusión
Muchos hallazgos han girado en torno a la EPC y las consecuencias cognitivas y comportamentales. La alteración cognitiva y comportamental producida por la exposición prenatal a la cocaína parece no ser global, pero sí duradera y selectiva a un dominio cognitivo (p. ej., atención) o comportamental (p. ej., agresividad) específico. Sin embargo, gran parte de la razón para no encontrar resultados positivos está en la dificultad de estudiar aisladamente la exposición a la cocaína, ya que las madres gestantes que la consumen generalmente presentan otros problemas sociales y emocionales o consumen muchas otras sustancias. 

Finalmente, que no se hayan podido encontrar, en humanos, asociaciones claras entre la exposición prenatal a la cocaína y déficit cognitivos y comportamentales, no implica que no existan. Lo que sí implica, es que los efectos de la cocaína prenatal interactúan con los efectos de otros factores de riesgo inherentes al consumo de sustancias, para dejarle al ser humano en camino un legado de alteraciones neuroquímicas y neurofisiológicas que podrían causar cualquier cosa, aunque no se sepa bien qué. 

Referencias:
Bandstra, E. S., Morrow, C. E., Accornero, V. H., Mansoor, E., Xue, L., & Anthony, J. C. (2011). Estimated effects of in utero cocaine exposure on language development through early adolescence. Neurotoxicol Teratol, 33(1), 25-35.

Betancourt, L. M., Yang, W., Brodsky, N. L., Gallagher, P. R., Malmud, E. K., Giannetta, J. M., . . . Hurt, H. (2011). Adolescents with and without gestational cocaine exposure: Longitudinal analysis of inhibitory control, memory and receptive language. Neurotoxicol Teratol, 33(1), 36-46.

Bridgett, D. J., & Mayes, L. C. (2011). Development of inhibitory control among prenatally cocaine exposed and non-cocaine exposed youths from late childhood to early adolescence: The effects of gender and risk and subsequent aggressive behavior. Neurotoxicol Teratol, 33(1), 47-60.

Carlson, Neil. (2005). Foundations of physiological psychology (6th ed.). Boston: Pearson Education, Inc.

Chae, S. M., & Covington, C. Y. (2009). Biobehavioral outcomes in adolescents and young adults prenatally exposed to cocaine: Evidence from animal models. Biol Res Nurs, 10(4), 318-330.

Greenwald, M. K., Chiodo, L. M., Hannigan, J. H., Sokol, R. J., Janisse, J., & Delaney-Black, V. (2011). Teens with heavy prenatal cocaine exposure respond to experimental social provocation with escape not aggression. Neurotoxicol Teratol, 33(2), 198-204.

Irner, T. B. (2011). Substance exposure in utero and developmental consequences in adolescence: A systematic review. Child Neuropsychol.

Lester, B. M., & Padbury, J. F. (2009). Third pathophysiology of prenatal cocaine exposure. Dev Neurosci, 31(1-2), 23-35.

Li, Z., Coles, C. D., Lynch, M. E., Hamann, S., Peltier, S., LaConte, S., & Hu, X. (2009). Prenatal cocaine exposure alters emotional arousal regulation and its effects on working memory. Neurotoxicol Teratol, 31(6), 342-348.

Mayes, L. C. (1999). Developing brain and in utero cocaine exposure: Effects on neural ontogeny. Dev Psychopathol, 11(4), 685-714. 

Mayes, L. C. (2002). A behavioral teratogenic model of the impact of prenatal cocaine exposure on arousal regulatory systems. Neurotoxicol Teratol, 24(3), 385-395.

Pierce, R. C., & Kumaresan, V. (2006). The mesolimbic dopamine system: The final common pathway for the reinforcing effect of drugs of abuse? Neurosci Biobehav Rev, 30(2), 215-238.

Sobrian, S. K., & Holson, R. R. (2011). Social behavior of offspring following prenatal cocaine exposure in rodents: A comparison with prenatal alcohol. Front Psychiatry, 2, 66.

Volkow, N. D., Fowler, J. S., Wang, G. J., Swanson, J. M., & Telang, F. (2007). Dopamine in drug abuse and addiction: Results of imaging studies and treatment implications. Arch Neurol, 64(11), 1575-1579.

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